神経免疫と慢性疼痛(1核内因子エリスロイド2関連因子2の制御的役割 (Nrf2)の神経免疫・ニトロ酸化ストレス相互作用に関する研究)

2020年11月27日金曜日

 慢性疼痛は神経系の異常の問題が取り上げらえてきているが、近年の研究では神経についてはInterneuronの働き※や神経以外の細胞(すなわち免疫系の細胞や免疫システムの関与)が広く研究されている。

※Interneuronについては今月号のPain誌(B.A.Graham, D.I. Hughes 161(2020)2434-2436を参照) していただきたい。

今回末梢から脳や脊髄まで広くJournal of Neuroscience(https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1650-20.2020)に今回素晴らしくまとめられたミニシンポジウムが掲載されたがいくつかに分けて整理したい。


核内因子エリスロイド2関連因子2の制御的役割(Nrf2)の神経免疫・ニトロ酸化ストレス相互作用に関する研究について

神経炎症性シグナル伝達は、活性酸素および活性窒素種(ROS / RNS)の過剰産生(ニトロ酸化ストレス)およびミトコンドリア機能障害と絡みあっている。たとえば、危険関連分子パターンは、Toll like receptorなどのパターン認識受容体を活性化して、誘導型一酸化窒素シンターゼの転写と、一酸化窒素とROSを生成するNAPDHオキシダーゼの活性化を促進する。ROS / RNSは、直接およびグリア細胞と白血球によって発現されるTRPM2のような受容体を介して mitogen-activated protein kinasesと nuclear factor kB (NFkB)核因子を活性化することにより、炎症誘発性メディエーターの発現を誘導する。こうして、傷害によって誘発されたROS / RNSは、侵害受容経路のミトコンドリアに損傷を与え、細胞小器官がROSを漏らし、インフラマソームとToll like receptorを活性化する危険関連分子パターンを引き起こす可能性がある。まとめると、炎症性メディエーターとROS / RNSは、神経イオンチャネルの直接活性化を通じて感作を促進するだけでなく、神経調節と機能不全のシナプス可塑性を促進する。

NFE2L2としても知られるNrf2は、神経炎症とNitro-Oxydative(ニトロ酸化)ストレスを軽減するための潜在的な治療標的とされる( 図2 )。転写因子は、酸化剤に応答して一連の抗酸化遺伝子と細胞保護遺伝子の発現を増加させる。その後のROS / RNSの解毒は、下流の炎症性シグナル伝達を低下させます。さらに、Nrf2はNFを弱めることで直接的な抗炎症作用を発揮します k B活動( Wardyn et al。、2015 )。この内因性レギュレーターは通常、ニトロ酸化ストレスを緩衝するが、Nrf2経路は損傷後のROS / RNSの病理学的レベルを適切に無害化はできない。

特に、Nrf2の薬理学的活性化が前臨床モデルの神経障害性疼痛を軽減できるという証拠がある。たとえば、末梢神経損傷のモデルを使用して、Graceらは最近、フマル酸ジメチルが反射およびオペラントアッセイでアロデニアおよび痛覚過敏を逆転させることを示しました( Li et al。、2020 )。同時に、フマル酸ジメチルは、感覚神経細胞の細胞体を含むDRGsにおいてNrf2の核転座(活性化)を誘導し、抗酸化標的遺伝子や酵素活性(スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオン)の発現を増加させた。Nrf2 が雌雄ともに主要な治療標的であることを確認したところ、フマル酸ジメチルの抗侵害受容体効果は、雄と雌の Nrf2/マウス、またはフマル酸ジメチルと Nrf2 阻害剤トリゴネリンを併用投与すると消失した。これらの結果は、別のよく知られたNrf2活性化剤であるスルフォラファンが、末梢神経損傷または化学療法であるオキサリプラチンによって誘発される機械的アロディニアおよび熱性痛覚過敏を予防し、用量依存的に逆転させることを示した以前の研究を補完するものである(Kim et al. 2010; C. WangおよびWang, 2017; Ferreira-Chamorroら, 2018; Yangら, 2018)、またスルフォラファンの抗侵害受容性効果は、Nrf2マウスにおいて失われたことが示された(Yangら, 2018)。

Nrf2活性化因子は、ミトコンドリアとミクログリアの機能を正常化することにより、神経障害性疼痛を緩和する可能性がある。フマル酸ジメチルとスルフォラファンは、それぞれ末梢神経損傷と化学療法剤であるオキサリプラチンによって引き起こされる感覚ニューロンのミトコンドリア機能障害を逆転させました( ヤン他、2018年; Li et al。、2020 )。ミトコンドリアの損傷をニューロンの興奮性または自発的活動の増加に関連付けるメカニズムはまだ完全には理解されていないが、ミトコンドリア機能を正常化すると、誘発され進行中の痛みが軽減されることは分かっている( ベネット他、2014年 )。フマル酸ジメチルとスルフォラファンはまた、損傷によって誘発されたミクログリアの活性化を弱め、疼痛神経軸索における炎症性サイトカインとROSの増加を示した( キム他、2010年 ; C. Wang and Wang、2017年 ; フェレイラ-チャモロ他、2018年 ; Li et al。、2020 )。いくつかのグループからのこれらの薬理学的データは、Nrf2の活性化が前臨床モデルにおける神経因性疼痛と根本的なメカニズムを軽減することを示している。




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