前回に引き続いてJournal of Neuroscienceのミニシンポジウムの話題
実臨床の中で関節リウマチ（RA）などの明確な診断に至らなくても補体などの高値がみられ最終的にSeronegativeなリウマチなどとして治療すると奏功する例は多くみられる。そこで今回は関節炎、関節痛における自己抗体などのことについて取り上げる。
重要なポイントはアクティブな炎症＝痛みという図式がしばしば当てはまらないことでもある。例えばRAで痛みが出ることは当然であり、古くからは炎症が起因していると考えられてきたが炎症兆候がなくても痛いケースは今のリウマチ治療が進んだ今でも多くみられる。
ヒトRAと同様の関節病変は、げっ歯類でも関節軟骨の構造タンパク質であるII型コラーゲンで動物を免疫するか、モノクローナル抗コラーゲンII抗体を導入することにより誘発される。コラーゲン抗体誘発関節炎モデルの使用（ Nandakumar et al、2003 ）、Svenssonらは、痛みに関連する行動が関節の炎症の兆候の以前に発生し、炎症が治まった後も数週間続くことを観察した。軟骨オリゴマー基質タンパク質などの軟骨に結合する他の抗体も炎症を引き起こさず機械的過敏症を誘発することが見出された（ Bersellini Farinotti et al、2019 ）。軟軟骨は神経支配されていないため、抗軟骨抗体は他の標的に作用して、炎症前の段階で侵害受容効果を媒介する必要があります。機能的な補体C5を欠いているか、補体C5受容体拮抗薬で治療されたマウスは、抗コラーゲンII抗体によって誘発される疼痛行動を依然として発症した。これは、軟骨抗体誘発性の疼痛関連行動が関節の炎症または補体C5に依存せず、その代わりに組織抗原認識、局所免疫複合体形成、ニューロンで発現したFcγの活性化に依存することを示唆した。Fc γ 受容体は免疫グロブリンG（IgG）抗体に結合し、関連する細胞を細胞質チロシンベースのモチーフに基づいて活性化（例、Fc γ 受容体I、III、およびIV）または阻害（例、Fc γ 受容体IIb）する。最近の研究では、侵害受容体が抗原と結合して抗体-抗原複合体を形成した後、IgGによって活性化されるFcγ受容体Iを発現していることが示されている。Svenssonらは、無傷マウスの一次求心性神経の末梢末端には、活性化型Fcγ受容体Iだけでなく、抑制型Fcγ受容体IIbも存在していることを発見した。炎症前の段階に焦点を当てると、あらかじめ形成されたコラーゲンII抗体-抗原免疫複合体は、培養されたDRG WTニューロンを直接活性化しましたが、活性化FcγRを欠くニューロンは活性化しませんでした。 この観察に沿って、抗コラーゲンII抗体およびコラーゲンII免疫複合体は、Fc受容体γ鎖-/-マウス（細胞表面の発現およびすべての活性化Fcγ受容体のシグナル伝達を欠いている）、または神経細胞内の活性化Fcg受容体を欠いているマウスにおいて、機械的過敏症を誘発しなかった。さらに、コラーゲンIIを結合する能力を保持するが、Fc領域を欠いているか、またはFcγ受容体に対する親和性が低下している抗コラーゲンII抗体は、代謝性を示さなかったことから、Fc-Fcγ受容体相互作用がコラーゲンII抗体誘発性疼痛関連行動の発現に重要であることが示された。
コラーゲンIIに結合する能力を保持する抗コラーゲンII抗体
しかし、Fc領域がないか、Fcγ受容体に対する親和性が低下していることは、侵害受容性ではなく、Fc-Fcγ受容体の相互作用がコラーゲンII抗体誘発性の疼痛関連行動の発達に重要であることを示しています。 Fcγ受容体IIIおよびIVの欠損は、コラーゲンII抗体反応を妨げなかった。これは、侵害受容器に対する免疫複合体の直接作用におけるFcγ受容体Iの重要な役割を裏付けり。 Fcγ受容体IIbの発現にもかかわらず、Fc受容体γ鎖欠損マウスは軟骨関連抗体の侵害受容作用から保護されていたため、Fcγ受容体IIbがニューロンの興奮性の増強と結びついている可能性は低い（Bersellini Farinotti et al。、2019）。それにもかかわらず、感覚ニューロンにおけるFcγ受容体IIbの存在は興味深いものであり、受容体は確立された疾患の間のニューロンの抑制メカニズムに関連している可能性があるため、さらなる調査が必要でと考えられる。
要約すると、Svenssonと同僚の研究は、初期のRAと関節の病状と高度に相関する軟骨抗体免疫複合体が、侵害受容器上のFcg受容体Iの活性化を介して、疾患の初期段階における疼痛行動の主要なトリガーとして機能することを示しています。 炎症の組織学的または生化学的兆候。 これらの研究は、自己抗体と痛みの伝達との間の機能的結合を指摘しており、これは活動性疾患の発赤の前後に作用している可能性がある。 同時に、持続性の痛みに対する自己抗体の新しい寄与の同定は、RAの痛みだけでなく、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己抗体産生に関連する他の疾患の痛みに対する新しい治療戦略の開発に役立つ可能性がある。
