睡眠と痛みの相互作用におけるサーカディアン（概日）時計網膜からの光刺激に反応する視交叉上核のニューロンは、自律神経系を介して末梢組織の末梢時計を同期させ、睡眠と痛みの両方の調節に関与するホルモン、サイトカイン、神経伝達物質の分泌を司るサーカディアンクロックのマスターレギュレーターである。
さらに、コアサーカディアン遺伝子は、睡眠と痛みの調節に関与する遺伝子の一部の遺伝子発現の安定した振動を促進する。
睡眠と疼痛の関係は双方向性であり、睡眠不足は疼痛に先行し、疼痛を維持する一方で、疼痛は睡眠を開始し維持する能力を損なうことがあるため。
睡眠と疼痛の関係は双方向性であり、睡眠不足は疼痛に先行し、疼痛を維持する一方で、疼痛は睡眠を開始し維持する能力を損なうことがあるため。
分子時計の機械系
コアとなる哺乳類のサーカディアン遺伝子は、2つの転写因子、サーカディアン運動器出力サイクルkaput（CLOCK）、および脳と筋肉アリール炭化水素受容体核トランスロケーター様1（BMAL1）であり、CLOCK/BMAL1ヘテロダイマーの形で、リプレッサータンパク質ピリオド（Per1/2/3）とクリプトクローム（Cry1/2）のリズミカルな転写を促進している。
PERとCryタンパク質は複合体を形成することで負のフィードバックループを駆動し、その複合体は夜間に核内に移動してCLOCK/BMAL1の転写を抑制し、それゆえに自身の転写を抑制する。PerおよびCry転写の調節に加えて、CLOCK/BMAL1は、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体α（RORα；NR1F1としても知られている）およびREV-ERBα（NR1D1としても知られている）を活性化し、これらは互いに競合してBmal1のプロモーターに結合する。RORαはアクチベーターであるのに対し、REV-ERBαはBmal1転写のリプレッサーであり、Bmal1遺伝子の周期的な発現に寄与する。
PERとCryタンパク質は複合体を形成することで負のフィードバックループを駆動し、その複合体は夜間に核内に移動してCLOCK/BMAL1の転写を抑制し、それゆえに自身の転写を抑制する。PerおよびCry転写の調節に加えて、CLOCK/BMAL1は、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体α（RORα；NR1F1としても知られている）およびREV-ERBα（NR1D1としても知られている）を活性化し、これらは互いに競合してBmal1のプロモーターに結合する。RORαはアクチベーターであるのに対し、REV-ERBαはBmal1転写のリプレッサーであり、Bmal1遺伝子の周期的な発現に寄与する。
痛みの強さは、臨床状態でも実験的な痛みでも日内変動を特徴としている。
概日時計のリズム性は、後根神経節（DRG）の侵害受容性ニューロン上の電位依存性カルシウムチャネルサブユニットα2δとNMDAグルタミン酸受容体サブユニットのリズミカルな発現を調節する上で重要な役割を果たしている。 また、サーカディアン遺伝子CLOCKとBMAL1は、神経ペプチド物質PをコードするTAC1のリズミカルな発現を制御している。
サーカディアンリズムはDRG以外にも、下行性疼痛抑制に重要な脳幹の一部である灰白質周囲のμ-オピオイド受容体のリズミカルな発現や、脊髄後角のNMDA受容体サブユニットNR2Bの発現にも関連あり。
概日時計のリズム性は、後根神経節（DRG）の侵害受容性ニューロン上の電位依存性カルシウムチャネルサブユニットα2δとNMDAグルタミン酸受容体サブユニットのリズミカルな発現を調節する上で重要な役割を果たしている。 また、サーカディアン遺伝子CLOCKとBMAL1は、神経ペプチド物質PをコードするTAC1のリズミカルな発現を制御している。
サーカディアンリズムはDRG以外にも、下行性疼痛抑制に重要な脳幹の一部である灰白質周囲のμ-オピオイド受容体のリズミカルな発現や、脊髄後角のNMDA受容体サブユニットNR2Bの発現にも関連あり。
鎮痛薬のサーカディアン制御と鎮痛薬の薬理学
これまでのところ、鎮痛薬のサーカディアン効果に関する研究のほとんどは、オピオイド誘発性鎮痛に焦点を当ててきた。マウスにモルヒネを注射した場合、鎮痛効果の概日パターンが観察され、明期と比較して暗期に最も高い効果と耐性回復の速さが観察された。これは、μ-オピオイド受容体発現の24時間リズムと一致する。
Per2遺伝子に欠失変異を有するマウスは、モルヒネ誘発耐性と離脱の減少を示した。 興味深いことに、最近の研究では、慢性的なモルヒネ暴露後にオピオイド誘発性痛覚過敏を呈するマウスは、対照群と比較して、疼痛を調節する三叉神経節および足底核においてPer2やPer3などのサーカディアンコア遺伝子が過剰発現していたことが報告されている。 オピオイドの鎮痛効果にリズム性が認められ、フェンタニルの効果のピークは17時30分であったが、ジヒドロコデインとトラマドールの効果は20時に最も高く、午前中の効果と比較して最も高いことが報告されている。胃手術後のオピオイド要求量は日内変動があり、朝のモルヒネ投与量は夕方の投与量に比べて15％高く、鎮痛効果のピークは9時であることが以前に報告されている。この時間依存性の鎮痛効果は、α2δ1リガンドであるガバペンチンとプレガバリンについても観察された。また，神経障害性疼痛モデルマウスの部分坐骨神経結紮モデルでは，ガバペンチンの腹腔内注射により，17時と比較して5時の触覚アロディニアが緩和され，DRGにおけるα2δ1タンパク質レベルの概日振動と相関していた。また、安静時にラットにNMDA受容体拮抗薬ケタミンを腹腔内投与すると、麻酔後3日目まで松果体からのメラトニンの分泌と運動活性が低下することが示された。
薬力学的効果に加えて、概日リズムは鎮痛薬の薬物動態に影響を及ぼす可能性がある。46 合成オピオイド系鎮痛薬ペチジンは、明期（9時）と比較して暗期（21時）の血清中にCmaxと薬物濃度-時間曲線下面積のピーク値を示したが、Balb/Cマウスでは全血清クリアランスが逆の傾向を示した112。オピオイド系鎮痛薬ブシナジンのCmaxおよび薬物濃度-時間曲線下面積は，腹腔内注射したSprague-Dawleyラットの血清中で21時と比較して9時に有意に増加した。 さらに、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性多発神経障害による疼痛を呈したマウスでは、プレガバリンの経口投与が最も高い鎮痛効果を示したが、これは有機カチオントランスポーターOctn1の腸内発現のサーカディアン振動による吸収の増加と関連していると考えられた。
鎮痛薬の投与時期が効果を高めるために重要であることが明らかになってきている。クロノ放出型薬剤の代表的な例としては、グルココルチコイド系抗炎症薬であるプレドニゾンが挙げられます。RA患者への変更放出型プレドニゾンの投与（午前2時または午前4時）は、即時放出型の標準的なグルココルチコイドを午前中に投与した場合と比較して、朝のこわばりおよび／または関節痛の軽減に効果的であることが報告されている。 同様に、非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタシン徐放性製剤を変形性関節症患者に経口投与した場合、夜間や午前中の疼痛が主な患者では夜間投与の方が効果的であるのに対し、午後や夜間の疼痛がある患者では午前や正午投与の方が効果的であるなど、投与時期によって効果が異なることが示された。 異なる薬剤の慢性療法を検討する際には、化合物の半減期だけでなく、標的がリズミカルであるかどうかも考慮することが重要である。興味深いことに、一般的に使用されている多くの薬剤の標的はサーカディアン遺伝子によって制御されているため、投与のタイミングが重要であり、特に薬剤の半減期が短い場合には重要である。これらの薬剤には、例えば、RAのリツキシマブ（概日性遺伝子Fcgr2b、Ms4a1、およびFcgr3を標的とする）、疼痛のためのリドカインパッチ（概日性遺伝子Slc22a5、Cyp2b10、Egfr、およびAbcb1aを標的とする）、および不眠症のためのエスゾピクロン（概日性遺伝子Ptgs1、Tspo、およびGabra3を標的とする）などが含まれる。
Per2遺伝子に欠失変異を有するマウスは、モルヒネ誘発耐性と離脱の減少を示した。 興味深いことに、最近の研究では、慢性的なモルヒネ暴露後にオピオイド誘発性痛覚過敏を呈するマウスは、対照群と比較して、疼痛を調節する三叉神経節および足底核においてPer2やPer3などのサーカディアンコア遺伝子が過剰発現していたことが報告されている。 オピオイドの鎮痛効果にリズム性が認められ、フェンタニルの効果のピークは17時30分であったが、ジヒドロコデインとトラマドールの効果は20時に最も高く、午前中の効果と比較して最も高いことが報告されている。胃手術後のオピオイド要求量は日内変動があり、朝のモルヒネ投与量は夕方の投与量に比べて15％高く、鎮痛効果のピークは9時であることが以前に報告されている。この時間依存性の鎮痛効果は、α2δ1リガンドであるガバペンチンとプレガバリンについても観察された。また，神経障害性疼痛モデルマウスの部分坐骨神経結紮モデルでは，ガバペンチンの腹腔内注射により，17時と比較して5時の触覚アロディニアが緩和され，DRGにおけるα2δ1タンパク質レベルの概日振動と相関していた。また、安静時にラットにNMDA受容体拮抗薬ケタミンを腹腔内投与すると、麻酔後3日目まで松果体からのメラトニンの分泌と運動活性が低下することが示された。
薬力学的効果に加えて、概日リズムは鎮痛薬の薬物動態に影響を及ぼす可能性がある。46 合成オピオイド系鎮痛薬ペチジンは、明期（9時）と比較して暗期（21時）の血清中にCmaxと薬物濃度-時間曲線下面積のピーク値を示したが、Balb/Cマウスでは全血清クリアランスが逆の傾向を示した112。オピオイド系鎮痛薬ブシナジンのCmaxおよび薬物濃度-時間曲線下面積は，腹腔内注射したSprague-Dawleyラットの血清中で21時と比較して9時に有意に増加した。 さらに、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性多発神経障害による疼痛を呈したマウスでは、プレガバリンの経口投与が最も高い鎮痛効果を示したが、これは有機カチオントランスポーターOctn1の腸内発現のサーカディアン振動による吸収の増加と関連していると考えられた。
鎮痛薬の投与時期が効果を高めるために重要であることが明らかになってきている。クロノ放出型薬剤の代表的な例としては、グルココルチコイド系抗炎症薬であるプレドニゾンが挙げられます。RA患者への変更放出型プレドニゾンの投与（午前2時または午前4時）は、即時放出型の標準的なグルココルチコイドを午前中に投与した場合と比較して、朝のこわばりおよび／または関節痛の軽減に効果的であることが報告されている。 同様に、非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタシン徐放性製剤を変形性関節症患者に経口投与した場合、夜間や午前中の疼痛が主な患者では夜間投与の方が効果的であるのに対し、午後や夜間の疼痛がある患者では午前や正午投与の方が効果的であるなど、投与時期によって効果が異なることが示された。 異なる薬剤の慢性療法を検討する際には、化合物の半減期だけでなく、標的がリズミカルであるかどうかも考慮することが重要である。興味深いことに、一般的に使用されている多くの薬剤の標的はサーカディアン遺伝子によって制御されているため、投与のタイミングが重要であり、特に薬剤の半減期が短い場合には重要である。これらの薬剤には、例えば、RAのリツキシマブ（概日性遺伝子Fcgr2b、Ms4a1、およびFcgr3を標的とする）、疼痛のためのリドカインパッチ（概日性遺伝子Slc22a5、Cyp2b10、Egfr、およびAbcb1aを標的とする）、および不眠症のためのエスゾピクロン（概日性遺伝子Ptgs1、Tspo、およびGabra3を標的とする）などが含まれる。
Palada, Vinkoa; Gilron, Ianb; Canlon, Barbaraa; Svensson, Camilla I.a; Kalso, Eijaa,c,*
PAIN: May 2020 - Volume 161 - Issue 5 - p 894-900doi: 10.1097/j.pain.0000000000001786
