タクロリムス（FK506）やシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害薬は、臓器移植患者の標準的な免疫抑制剤として広く使用されている。しかし、これらの薬剤は患者に激しい痛みを引き起こし、一般的にカルシニューリン阻害薬誘発性疼痛症候群（CIPS）と呼ばれている。カルシニューリン阻害薬は脊髄におけるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）活性を増加させるが、その根本的なメカニズムは未だ謎に包まれている。
今回紹介する論文は、CIPSの動物モデルを用いて、FK506を雄マウスおよび雌マウスに全身投与すると、脊髄におけるα2δ-1-GluN1複合体の量および脊髄シナプスソームにおけるα2δ-1結合GluN1タンパク質のレベルが有意に増加することを見いだした。FK506による治療は、脊髄後角ニューロンの背根およびパフNMDAR電流から誘発される小型興奮性シナプス後電流（EPSC）の頻度および単シナプスEPSCの振幅を有意に増加させた。α2δ-1をガバペンチンで阻害したり、α2δ-1Tatペプチドでα2δ-1-NMDAR相互作用を阻害すると、FK506の効果は完全に逆転した。α2δ-1ノックアウトマウスにおいて、FK506による治療は、脊髄後角ニューロンにおけるNMDAR媒介の小型EPSPの頻度および誘発EPSPおよびパフNMDAR電流の振幅を増加させることができなかった。さらに、Gabapentinの全身投与やα2δ-1Tatペプチドの髄腔内注射により、FK506処理マウスの熱的・機械的知覚過敏が逆転した。また、一次感覚ニューロンのGluN1やα2δ-1を遺伝子的に欠失させることで、FK506誘発の熱性・機械的過敏症を抑制することができました。以上の結果から、α2δ-1結合型NMDARは、カルシニューリン阻害剤によるシナプス前およびシナプス後NMDARの脊髄レベルでの強直活性化を媒介しており、シナプス前NMDARがCIPSの発症に重要な役割を果たしていることが示唆された。
カルシニューリン阻害剤は、移植された臓器や組織の拒絶反応を防ぐために使用される免疫抑制剤である。しかし、これらの薬剤は原因不明の激しい痛みを引き起こす可能性があります。我々は、カルシニューリン阻害が脊髄におけるα2δ-1とNMDA受容体との物理的相互作用とそのシナプス輸送を促進することを示したが、α2δ-1はカルシニューリン阻害剤によって誘発された脊髄のシナプス前およびシナプス後NMDA受容体の異常活性化に必須である。さらに、α2δ-1を阻害したり、α2δ-1とNMDA受容体の相互作用を阻害することで、カルシニューリン阻害薬誘発性疼痛過敏症が軽減される。また、一次感覚ニューロンのNMDA受容体を除去したり、α2δ-1をノックアウトすることでも、カルシニューリン阻害薬誘発性疼痛過敏症が減少することが示された。この新しい情報は、シナプス可塑性と侵害受容性伝達の調節における内因性カルシニューリンの役割についての我々の理解を拡大し、この痛みを伴う状態を治療するための新たな戦略を示唆している。
カルシニューリン阻害剤は、移植された臓器や組織の拒絶反応を防ぐために使用される免疫抑制剤である。しかし、これらの薬剤は原因不明の激しい痛みを引き起こす可能性があります。我々は、カルシニューリン阻害が脊髄におけるα2δ-1とNMDA受容体との物理的相互作用とそのシナプス輸送を促進することを示したが、α2δ-1はカルシニューリン阻害剤によって誘発された脊髄のシナプス前およびシナプス後NMDA受容体の異常活性化に必須である。さらに、α2δ-1を阻害したり、α2δ-1とNMDA受容体の相互作用を阻害することで、カルシニューリン阻害薬誘発性疼痛過敏症が軽減される。また、一次感覚ニューロンのNMDA受容体を除去したり、α2δ-1をノックアウトすることでも、カルシニューリン阻害薬誘発性疼痛過敏症が減少することが示された。この新しい情報は、シナプス可塑性と侵害受容性伝達の調節における内因性カルシニューリンの役割についての我々の理解を拡大し、この痛みを伴う状態を治療するための新たな戦略を示唆している。
Calcineurin inhibition causes α2δ-1–mediated tonic activation of synaptic NMDA receptors and pain hypersensitivity
Yuying Huang, Shao-Rui Chen, Hong Chen, Yi Luo and Hui-Lin Pan
Journal of Neuroscience 8 April 2020, JN-RM-0282-20; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0282-20.2020
