カチオンチャネルであるtransient receptor potential ankyrin 1（TRPA1）は、潜在的に有害な物質を感知する上で重要な役割を果たしている。しかし、TRPA1の種差は大きく、トランスレーショナルな研究を制限している。ヒトで以前に試験されたTRPA1アゴニストは、他の標的も持っていた。したがって、ヒトにおける単離されたTRPA1の活性化によって生じる感覚は不明である。強力で特異的なTRPA1アゴニストである2-クロロ-N-(4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N-(3-メトキシプロピル)-アセトアミド(JT010)の入手可能性は、この問題を探求することを可能にした。JT010の特異性を確認するために、TRPA1アンタゴニスト(1E,3E)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1-ペンテン-3-オンオキシム(A-967079)がJT010に誘発される疼痛を抑制するかどうかを調べた。健康な男女16名のボランティアを対象に、異なる濃度の物質とその組み合わせで表皮内注射による疼痛を評価した。研究デザインは二重盲検クロスオーバー研究であった。すべての被験者は、物質を含まないプラセボを含むすべてのタイプの注射を受けた。TRPA1アゴニストの注射は、用量依存的に半最大有効濃度0.31μmで痛みを引き起こした。また、A-967079の注射は、用量依存的に痛みを減少させ、高濃度ではJT010誘発の痛みを消失させた。HPLCによるJT010の定量の結果、ポリプロピレン表面に接触するとかなりの部分が吸着されるが、ガラスバイアル中での取り扱いとガラスシリンジを用いた注入によって克服されることが示された。ヒトにおける単離されたTRPA1の活性化は痛みを引き起こす。このように、JT010皮内注射は、標的との結合に関する新しいTRPA1アンタゴニストを検証するためのツールとして機能することができる。さらに重要なことは、TRPA1に特異的なツールは、生理学や病態生理におけるTRPA1依存性成分の定量化を可能にすることである。
本研究では、TRPA1の活性化だけで、痛みの発生に関与していることが明らかになっている他の受容体とは無関係に、ヒトでは痛みを誘発するのに十分であることが示された。新たに確立されたTRPA1特異的な疼痛モデルは、さまざまな応用が可能である。第一に、疾患が皮膚におけるTRPA1依存性の疼痛感覚の低下や誇張に関連しているかどうかを検証することができる。第二に、TRPA1に対して全身的に作用する可能性のある新薬が、ヒトにおいてTRPA1を標的としているかどうかを調べることができる。さらに、TRPA1を定量的に阻害することで、TRPA1依存性の疾患成分を同定することができます。このことは、病態生理の理解を深め、新たな治療法の基礎となり、前臨床研究と臨床試験のギャップを埋めることができる。
本研究では、TRPA1の活性化だけで、痛みの発生に関与していることが明らかになっている他の受容体とは無関係に、ヒトでは痛みを誘発するのに十分であることが示された。新たに確立されたTRPA1特異的な疼痛モデルは、さまざまな応用が可能である。第一に、疾患が皮膚におけるTRPA1依存性の疼痛感覚の低下や誇張に関連しているかどうかを検証することができる。第二に、TRPA1に対して全身的に作用する可能性のある新薬が、ヒトにおいてTRPA1を標的としているかどうかを調べることができる。さらに、TRPA1を定量的に阻害することで、TRPA1依存性の疾患成分を同定することができます。このことは、病態生理の理解を深め、新たな治療法の基礎となり、前臨床研究と臨床試験のギャップを埋めることができる。
A Human TRPA1-Specific Pain Model
Stefan Heber, Markus Gold-Binder, Cosmin I. Ciotu, Martin Witek, Nino Ninidze, Hans-Georg Kress and Michael J.M. Fischer
Journal of Neuroscience 15 May 2019, 39 (20) 3845-3855; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3048-18.2019
TRPA1はCold Specific ということであったが、焼けるような感覚を引き起こす。冷たい物を触ると熱く感じることがあるがこれとの関係も考える必要があろう
