視床痛まとめ

2020年6月25日木曜日

脳卒中後疼痛の中でも視床痛は患者を苦しめることが多い、今回はこれまでの研究のまとめ

疫学
脳出血脳梗塞による痛みは障害発症後すぐに出るわけではない。痛みの症状の発現は、脳梗塞を発症してから数日から数年後まで様々です。大多数の場合、症状は最初の6ヵ月以内に始まるが、梗塞後10年以上経過してから発症することもある。脳卒中後の刺激知覚の変化の有病率は様々で、脳卒中患者の11%~85%であり、脳卒中後中枢性疼痛を有する有病率は8%~46%である。脳卒中後中枢性疼痛はWallenberg症候群の患者で有病率が高く、そのうち25%が6ヶ月以内に発症するという研究もある。 lateral medullary infarction後の中枢性脳卒中後疼痛は、平均4週間(範囲1~24週間)の亜急性期に発生することがある。脳卒中患者の慢性疼痛の他の原因、例えば、肩の痛み、有痛性の肩の痙縮、緊張型頭痛のような一次性頭痛、または特に膝や腰に影響を与える様々な筋骨格系の痛みなどが交絡しているため、脳卒中後中枢性疼痛の発生率を評価することは困難である。脳卒中後中枢性疼痛の発生率や持続期間は、患者の性別や年齢、病変部の側面とは無関係である[6][7]。

尚、視床痛症候群は、視床VPL(腹側外側)の梗塞後に発生するが、これはJoseph Jules Dejerineと Gustave Roussyが1906に初めて報告しておりDejerine Roussy syndromeとしても知られている。また、視床は体性感覚経路の中継の中心であり、皮質下、被膜、下脳幹、外側髄質などの経路を通じて脊髄視床路を傷害する病変は、デジェリン・ルーシー症候群の症状を引き起こす可能性があります。これは”Pseudo-Thalamic Pain”と呼ばれます。一般に、視床症候群はすべての中枢性疼痛と同義であると見なすことができないため、脳卒中後の中枢性脳卒中後疼痛という用語は現在、脳卒中後の神経障害性疼痛を表すためによく使われる。[1] [2] [3]

病因
痛みを運ぶ中枢体性感覚系(遅いまたは速い線維のいずれか)が関与する血管病変または疾患は、これらの症状を引き起こす可能性がある。ほとんどの脳卒中後の痛みは虚血性イベントの後に起こるが、痛みは出血性脳卒中の後に起こることもあり、それは脳内またはくも膜下出血のいずれかで引き起こされる。
脳出血後の痛みは歌詞から始まることが多く、それは視床の腹側後核では、顔、腕、体幹、および脚が中外側にある線維の配置パターンのためである。脳卒中後中枢性疼痛は、急性の脳卒中患者や病変が大きい患者に多くみられるが、脳CT(コンピュータ断層撮影)では、脳卒中後中枢性疼痛の特徴的な所見は認められない。本症患者の脳磁気共鳴画像(MRI)では梗塞が認められ、SPECT撮影では血流の減少、特に左視床への血流低下が認められる。[3] [4] [5]



痛みを引き起こす病態生理学
Diffusion tensor tractography (DTT)は、3次元的な視野を示し、脊髄視床路の機能を推定することができるが、DTTの研究では脊髄視床路の病変は、中枢神経系(CNS)のどこにでもあり、脳卒中後の中枢性疼痛を引き起こす可能性があることが分かっている[8]。

痛みを引き起こす病因はいくつかが提唱されているが、その中には中枢性不均衡、中枢性脱抑制、中枢性感作、グリル錯覚説や視床の変化、関与する神経経路の炎症反応などがある[9]。

中央部の不均衡
中枢的不均衡(侵害受容と温熱感覚の異常)は、正常に機能している背内側レミニスカス経路と、多シナプス性の古脊髄視床経路内の損傷した脊髄視床路との間の異常な統合のために起こる可能性がある。また、別の中枢不均衡の要因となる経路は、脊髄視床経路の第三段階のニューロンのレベルにあると考えられている。これらのニューロンは視床から島皮質または前帯状皮質領域へと投射するが、そのメカニズムは明らかにされていない。

中枢性脱抑制
視床の腹側後側核にはGABA作動性ニューロンのネットワークが内在しており、これが腹側後側核の内在性抑制を引き起こす。側方視床に影響を及ぼす脳卒中では、視床核の脱離による中枢性抑制が生じ、疼痛をもたらす皮質領域の活性化を引き起こす。脳卒中や外傷後の神経細胞機能の回復が遅いことが痛みの発生時期を説明する。温度感知線維(主に寒さを感知する線維)の阻害が寒冷性アロディニアの原因である可能性がある。

中枢性感作
中枢性感作とは、中枢性求心性ニューロンのシナプス効果の増大が、最適でない刺激での自発的な痛みや侵害受容につながることである。脳卒中後の中枢性疼痛患者において、微小電極を用いた非同期電気活動の多焦点バーストパターンが視床核に記録されている。N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬(ケタミン)は、動物モデルにおける中枢性疼痛を改善した。これは、中枢性感作におけるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体の活性化による中枢神経細胞の損傷の間接的な証拠と考えられる。

評価
診断は以下の要素に基づいて行われるべきである。

病歴:発症、場所、強度、持続時間、質、悪化因子
臨床検査と感覚検査:感覚異常をマッピングし、痛みの他の原因を除外する
画像評価:造影なしの脳CT/MRI(脳卒中の既往歴を調べる、また病変がある場合にはその位置・体積を確認するため)

以下はの脳卒中後の痛みの診断基準はDr. Henriette Klit, Dr. Nanna B. Finnerup and, Dr. Troels S. Jensen.による

必須基準
中枢神経系の病変に対応する体の部位の痛みがある
脳卒中を示唆する病歴と脳卒中発症時または発症後の疼痛の発症がある
中枢神経系の病変の確認は、病変に対応する身体の領域に限定された画像診断または陰性または陽性の感覚徴候が合致する
侵害受容性疼痛や末梢性神経障害性疼痛などの他の痛みの原因は除外されているか、その可能性は非常に低いと考えられる。

支持基準
運動、炎症、その他の局所組織の損傷とはその痛みは関係がない
痛みの表現はすべて当てはまるが、灼熱感、痛みを伴う寒さ、電気ショック、痛み、圧迫感、刺す、ピンや針などの刺激があるなど
触覚や冷たさに対するアロディニアやdysaesthesia

治療・管理
脳卒中後中枢性疼痛の管理には集学的アプローチが必要である。これには様々な薬理学的(抗うつ薬、抗痙攣薬、オピオイド、N-メチルD-アスパラギン酸受容体拮抗薬、その他の色々な治療)および非薬理学的な選択肢が含まれる。
脳卒中に伴う痛みは獅子の麻痺や拘縮を伴う場合、拘縮による痛みは常に一緒に見られることも有る。その際はメカニズム的にいわゆる視床痛としての一次性のものと二次性のものを分けて考える必要はある。

Henriette Klit先生と彼の共同研究者は、段階的なアプローチを提案している。

抗うつ薬
3相クロスオーバー無作為化臨床試験によると、アミトリプチリン(75mg)はカルバマゼピンよりも優れていることが研究で示されている。アミトリプチリンは1日10~20mgの低用量から開始し、痛みが緩和され、患者に副作用(抗コリン作用)がない状態になるまで、1週間ごとに用量を増量する。最適用量に到達してから4~7日後に痛みが緩和される。選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、中枢性脳卒中後疼痛に対しては試みられていない。

抗けいれん薬
抗うつ薬が効かない場合は、カルバマゼピンのような抗痙攣薬を追加する。カルバマゼピンは1日100mg(1日平均800mg)から投与を開始し、痛みが改善されるか、患者が耐えられないほどの副作用が出るまで徐々に増量する。傾眠およびめまいは、カルバマゼピンの最も一般的な副作用である。ガバペンチンは中枢性または末梢性の神経障害性疼痛に有効であり、1日の至適量は1800mgである。ガバペンチンは、自発的な間欠性の疼痛成分または熱性アロディニアに特に有効である。長期使用は体重増加を引き起こす可能性がある。1件の試験で、ラモトリギンは脳卒中後の中枢性疼痛に中等度の効果があることが示されている。

オピオイド
抗うつ薬や抗痙攣薬が単独または併用で効果がない場合は、オピオイドを考慮することがある。トラマドールの静脈内投与は、慢性中枢性脳卒中後疼痛の患者に有効であることが確認された。

N-メチルD-アスパラギン酸受容体拮抗薬
経口ケタミン(維持用量50mgを1日3回)と経口ジアゼパム(維持用量5mgを1日3回)が有効である。静脈内ケタミンは中枢性脳卒中後疼痛の難治例に予約されている。

様々な侵襲的・非侵襲的非薬理学的手法
患者の管理には以下のようなものがありますが、効果にはばらつきがある。

反復的経頭蓋磁気刺激(r TMS):非侵襲的で効果が長く持続する運動野刺激法である。

運動野刺激:患者の痛みを和らげる全体的な結果はさまざまである。

経皮的電気神経刺激(TENS):特に低周波TENSは、社会的支援や家族教育との併用が効果的であることがわかっている。

脳深部刺激(DBS):限られた患者さんの治療の選択肢の一つである。脳のどの部位を切除しても他の障害が出たり、痛みを悪化させたりする可能性があるため、治療法は限られている。

中枢性脳卒中後遺症の疼痛管理の将来

抗血小板薬、特にシロスタゾールは、脳卒中後の中枢性疼痛の治療に役割を持っている可能性がある(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5799642/)。視床出血性脳梗塞では、出血部位のバリアが乱れているため、シロスタゾールが血液脳関門を通過しやすくなっている。視床痛を緩和する正確な作用機序は不明である。

前庭熱刺激(VCS)。効果があることがわかっているが、さらなる試験が必要である。

心理療法、行動療法、患者や家族への様々な対処法の教育など、他のモダリティも検討されている。脳卒中後中枢性疼痛を有する脳卒中患者は、リハビリテーションと他の併存疾患の管理され進めるべきである。

1.
Cai Q, Guo Q, Li Z, Wang W, Zhang W, Ji B, Chen Z, Liu J. Minimally invasive evacuation of spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage by transcranial neuroendoscopic approach. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:919-925. [PMC free article] [PubMed]
2.
Ferreira JJ, Mestre TA, Lyons KE, Benito-León J, Tan EK, Abbruzzese G, Hallett M, Haubenberger D, Elble R, Deuschl G., MDS Task Force on Tremor and the MDS Evidence Based Medicine Committee. MDS evidence-based review of treatments for essential tremor. Mov. Disord. 2019 Jul;34(7):950-958. [PubMed]
3.
Coloigner J, Batail JM, Commowick O, Corouge I, Robert G, Barillot C, Drapier D. White matter abnormalities in depression: A categorical and phenotypic diffusion MRI study. Neuroimage Clin. 2019;22:101710. [PMC free article] [PubMed]
4.
Berlot R, Bhatia KP, Kojović M. Pseudodystonia: A new perspective on an old phenomenon. Parkinsonism Relat. Disord. 2019 May;62:44-50. [PubMed]
5.
Burstein R, Noseda R, Fulton AB. Neurobiology of Photophobia. J Neuroophthalmol. 2019 Mar;39(1):94-102. [PMC free article] [PubMed]
6.
Plotkin JL, Goldberg JA. Thinking Outside the Box (and Arrow): Current Themes in Striatal Dysfunction in Movement Disorders. Neuroscientist. 2019 Aug;25(4):359-379. [PMC free article] [PubMed]
7.
Jang SH, Kim J, Lee HD. Delayed-onset central poststroke pain due to degeneration of the spinothalamic tract following thalamic hemorrhage: A case report. Medicine (Baltimore). 2018 Dec;97(50):e13533. [PMC free article] [PubMed]
8.
Li SJ, Zhang YF, Ma SH, Yi Y, Yu HY, Pei L, Feng D. The role of NLRP3 inflammasome in stroke and central poststroke pain. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(33):e11861. [PMC free article] [PubMed]
9.
Whiting BB, Whiting AC, Whiting DM. Thalamic Deep Brain Stimulation. Prog Neurol Surg. 2018;33:198-206. [PubMed]

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