末梢性神経障害性疼痛の3分類について

2020年7月4日土曜日

神経障害性疼痛は”体性感覚神経系の損傷や疾患により引き起こされる痛み”と定義されており、大きくは脳卒中や脊髄損傷などに起因する中枢性神経障害性疼痛と糖尿病性神経障害や末梢神経外傷などに代表される末梢性神経障害性疼痛に分けられる。(この分け方の論理には後索路では末梢から脳まで一本のニューロンが存在することから無理があるところはある)
ドイツの神経障害性疼痛の研究グループでは、神経障害性疼痛を分類して階層化することでより適正な医療につながるという観点から10数年前からこれらの機能病理的な分類を行うための研究を進めてきている。
分類を行うための方法は大径線維および小径線維をターゲットとしてQST検査13種類を用いて行われている。具体的には寒さの知覚のための熱検出閾値(寒さ検出閾値[CDT])と暖かさの知覚のための暖かさ検出閾値[WDT])、暖かさと寒さの刺激を交互に行った際にみられるパラドキシカルな熱感覚(PHS)、冷刺激による痛みの閾値[CPT]と熱い刺激による痛みの閾値[HPT]、機械的刺激検出閾値(MDT)としてタッチとバイブレーションによるもの(VDT)、機械的疼痛感度(MPS)としてピンプリックなどに対するものを含めた(機械的疼痛閾値[MPT])と鈍的圧力(圧力疼痛しきい値[PPT])、刺激-応答-機能 ピンプリック感度(MPS)および動的機械的異痛症(動的機械的異痛症[DMA])、および反復的なピンプリック刺激に対する痛みの加算(ワインドアップ比[WUR])を評価した。そのうえでこれら すべてのパラメーターについて、ネガティブ(機能の喪失)およびポジティブ(機能の獲得)の現象を評価した。これらにより3つのクラスターに分けられた。
クラスター1
小径線維および大径線維の機能の喪失とパラドキシカル熱感覚の存在によって特徴付けられました。 これらの患者は、数人の患者の軽度の機械的アロデニアを除いて、感覚の増加に苦しんでいませんでした。 多発ニューロパシーの患者の約52%がこのカテゴリーに分類され、ほぼすべてのファイバークラスの退行性変性を示していた。 興味深いことに、神経根症の痛みを伴う患者の43%がこの感覚パターンを示し、罹患した神経根内の感覚線維の重度の変性を示唆しています。 パラドキシカル熱感覚が最も頻繁にみられ、それは求心性入力の喪失によって誘発されることを示唆していますが、おそらく中枢性脱抑制プロセスに関連する肯定的な感覚の兆候と考えられた。また、感覚プロファイルは、圧迫神経ブロックの感覚プロファイルに似ている。 これは「求心路遮断」または「痛みを伴う知覚鈍麻」とも呼ばれる類に入ると考えられます。
これによる自発痛は、損傷した侵害受容器の近位部位、例えば後根神経節または求心性中枢侵害受容ニューロンで発生した異所性活動電位が原因である可能性が高い。 臨床の神経生理学的検査では脱神経と神経機能低下を示す可能性が高い。

クラスター2
クラスター2は、熱および冷痛覚過敏および低強度機械的アロデニアとの組み合わせであり、大径・小径線維の感覚機能が比較的保存されていることを特徴としていました。このパターンは、病因に関係なく、末梢神経障害性疼痛のある全患者の33%で発生しました。すべての患者の3分の1で、神経損傷が記録されているにもかかわらず皮膚感覚機能が比較的よく保たれていたという事実は、末梢神経障害性疼痛が効果的な皮膚再生と感作侵害受容器に関連している可能性があることを示しています。
感覚プロファイルは、UV-B熱傷病変のプロファイルと類似しており、末梢感作が原因である可能性があります。これは、いわゆる「過敏性侵害受容器」とも呼ばれるパターンである。鋭敏化された侵害受容器は、チャネルおよび受容体の過剰発現に関連しており、病理学的な自然放電につながり、熱(熱および冷)および機械的刺激の活性化閾値が低下していると考えられる。
残存した侵害受容器の継続的な活動亢進は、進行中の痛みの原因である可能性があり、脊髄後角にいくつかの中枢感作をもたらす可能性があるため、A線維で伝達される触覚刺激は中枢侵害受容ニューロンを活性化できるようになる。その結果、機械的刺激は、痛みの知覚、すなわち、ピンプリック痛覚過敏および機械的アロデニアの強化を引き起こす。これらのタイプの機械的痛覚過敏は患者の約20%にのみ存在していたため、末梢侵害受容器の駆動が中枢感作を必ずしも誘発しているとは限らない。神経生理学的検査は正常である可能性が高いのに対し、機能検査は機能の亢進を示す可能性がある。

クラスター3(機械的痛覚過敏)
クラスター3(24%)は、鈍感熱痛覚過敏、ピンプリック痛覚過敏、および明確で強い機械的アロデニアと組み合わせて、寒冷および熱に敏感な小径線維機能の主な喪失を特徴とした。このクラスターの灼熱痛の質は他のグループよりも顕著であり、灼熱痛が小さな線維の欠損と、熱に対する末梢感作ではなく合成熱の概念と関連していたギラン・バレー症候群の所見と一致していました。このプロファイルは、PHN患者に最も一般的(47%)であった。脊髄の長期増強を誘発することができる皮膚の高周波電気刺激によって誘発されるものに類似しており、「神経性痛覚過敏」または「中枢感作」とおそらく同等である。中枢感作は、機械的刺激では顕著ですが、熱刺激では顕著でない。熱的および機械的痛覚過敏の解離は、侵害受容器の異なるサブセットでの末梢エンコーディングから始まる熱的および機械的疼痛の神経シグナル伝達の違いによって説明される可能性があります。このサブグループの継続的な痛みは、末梢および/または中枢神経系に起因する可能性がある侵害受容系の自発的活動を示しています。  神経障害性疼痛評価のための臨床検査は、軽度の機能喪失を反映している可能性があり、 中枢感作を反映するために敏感であるいくつかのテストでも評価される。

これまでの研究で
クラスター1患者は、経口オピオイドを用いたプラセボ対照試験の遡及的分析でより高い有効性を示しました。oxcarbazepineによる前向き無作為化プラセボ対照試験はより低い有効性を示した。
クラスター2はオクスカルバゼピンによる前向き無作為プラセボ対照試験でより高い有効性を示した。また局所リドカインを用いたプラセボ対照試験のレトロスペクティブ分析では、有効性の低下を示した。
クラスター3(「機械的痛覚過敏」)患者は、経口プレガバリン、局所リドカイン、ラモトリジンまたは静脈内リドカインによるプラセボ対照試験の遡及的分析においてより高い有効性を示した。

PAIN: February 2017 - Volume 158 - Issue 2 - p 261-272
PAIN Reports: May/June 2020 - Volume 5 - Issue 3 - p e820

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