整形外科的な怪我や手術では、開始イベントが筋肉・骨・神経に大きな外傷をもたらす可能性があるという独特の課題がある（Beswickら、2012年；Mehtaら、2015年）。また、毎年 10万本の骨折は治りが悪い（米国）ことも知られており、難治性の四肢の痛みがそのような損傷の後にみられることを考えると一般的なことでもある。強い急性の痛みがあると、慢性疼痛を発症するリスクが高まる（Hah et al. 2019）ことが知られているが、これは一次求心性ニューロンの痛覚過敏性プライミングなどの現象が原因である可能性が高い（Parada et al. とLevine, 2009）。従って、その回復を改善させるための効果的な治療法として傷害を考えることは必須である。しかし残念ながら、重要な構成要素である 損傷に対する多くの細胞応答と、これらの構成要素がどのようにして結果を改善するために操作されているかどうかは不明なままである(Kehlet) およびDahl, 2003）。
慢性的な怪我をした後の痛みは免疫系の活性化がみられる。末梢損傷は自然免疫系と適応免疫系の両方の枝を動員して組織損傷を解決するが、持続的な免疫活性化は有害であり、治癒の遅延に寄与する可能性がある。(Grace et al., 2014; Loi et al., 2016)。また、特筆すべきは免疫系 慢性疼痛への寄与は男性と女性で異なる可能性がある。実際、男性は多様な病原体に感染しやすく、これは男性の自然免疫系の活性化の一端を反映しているvom Steeg and Klein, 2016）。対照的に、女性は自己免疫疾患の有病率が高い 適応免疫の不適切な活性化に起因する システム(Jacobson et al., 1997)。したがって、慢性疼痛に対する脆弱性の増加をもたらす可能性のある傷害後の免疫反応の性差を理解することは極めて重要であり、治療上の重要な意味合いを持つ可能性がある。
慢性疼痛には性特異的な免疫機構が関与していることが文献から示唆されている。 例えば、いくつかの研究では、中枢神経系の自然免疫細胞であるミクログリアが、男性の場合にのみ痛みを維持している可能性があることが指摘されている。 しかしながら すべてのグループでこの性的に異なることが観察されているわけではない（Peng et al. 2016). また、末梢マクロファージの阻害は、雌ではなく雄のマウスで痛みの行動を逆転させることも報告されている(Rudjito et al., 2020)ことから、免疫による痛みへの寄与は細胞および部位特異的である可能性が高いことが示唆される(Lopes et al., 2017)。内固定と前脛骨筋への関連損傷を伴う片側脛骨骨折を引き起こしたモデル動物実験がある。このモデルマウスは後足部に機械的な過敏性を示し、損傷後5週間持続するため、痛みのメカニズムを研究するのに適している。実験では21個の免疫細胞の細胞内シグナル伝達経路を、すべての主要な自然細胞型と適応細胞型にまたがる細胞内シグナル伝達経路、および個々の細胞型の頻度を評価し、合計273個のユニークな免疫機能を同定した。その結果、雄と雌の免疫プロファイルは異なることが示唆された：雌は、急性後遺症の期間では好中球が増加し、T調節細胞応答が減衰し、亜急性後遺症の期間ではCD4 Tメモリー細胞のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ応答が増加した(Tawfik et al., 2020a)。
T調節細胞は免疫系のブレーキとして機能し、特に自己免疫反応を制限する(Sharma and Rudra, 2018)
一方、CD4 Tメモリー細胞は抗原提示後に活性化され、より効率的な二次免疫反応を確保する(Gasper et al., 2014)。これらの知見を組み合わせることで雌の傷害に対する適応免疫応答が強化され、T細胞サブセットに特異的な役割があることを示している。最近の包括的なレビューでは、痛みに対するT細胞の寄与を支持するマウスとヒトの両方におけるいくつかの研究が強調されている(Laumetら、2019)。傷害に対する性特異的応答、ひいては慢性疼痛に対する脆弱性に対するT細胞サブセットの因果的役割は、1つの前臨床研究で研究されている(Sorge et al., 2015)。この研究では、PPARgアゴニストであるピオグリタゾーンは、おそらく女性のT細胞によって大量に産生されるアサイトカインであるインターフェロン-gの抑制を介して、女性のみの神経損傷誘発性疼痛行動を逆転させた(Zhanget al., 2012)。対照的に、他のグループは、ピオグリタゾーンが男性の神経障害性疼痛行動を減衰させることを見出している(Griggsら、2015;Lyonsら、2017;Khasabovaら、2019)。したがって、これは依然として活発な研究の領域である。傷害に対する免疫応答の詳細と、それが急性疼痛から慢性疼痛への移行にどのように寄与しているかは、今後の研究のための複合的でエキサイティングな領域である。このような研究が前臨床研究から臨床研究へと移行していく中で、今後の成果は慢性疼痛患者の性別に特化した治療パラダイムの探求に新たな道を開くことになると考えられる。
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